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    1. 動(dòng)脈網(wǎng)深訪(fǎng) | 晶云星空:為什么這家制劑CDMO在寒冬中韌性生長(cháng)?
      2024-03-28

      以下文章來(lái)源于動(dòng)脈網(wǎng) ,作者動(dòng)脈網(wǎng)


      2021年5月,中國蘇州,DIA(Drug Information Association)中國年會(huì )期間,晶云藥物聯(lián)合創(chuàng )始人、董事長(cháng)兼CEO陳敏華博士和時(shí)任默沙東中國藥學(xué)和臨床供應總監馬德成博士相聚。陳敏華邀請相識多年的老友馬德成一起創(chuàng )業(yè),打造一個(gè)口服制劑CDMO。


      彼時(shí),國內創(chuàng )新藥行業(yè)的氣氛仍處于高點(diǎn),創(chuàng )業(yè)的心態(tài)是“一天也不能等”。對于2010年成立的晶云藥物來(lái)說(shuō),從原料藥晶型研究到制劑開(kāi)發(fā),本就是一種順理成章的業(yè)務(wù)和能力的延伸。行業(yè)機會(huì )很大,但是日新月異,機會(huì )窗口期短,需要趕緊找場(chǎng)地,建實(shí)驗室,投入運營(yíng)。


      2021年7月1號,晶云星空注冊成立,同年12月,馬德成從默沙東中國離職加入晶云星空擔任CEO。正當他們興致勃勃組建團隊、選址、購買(mǎi)儀器、設計GMP廠(chǎng)房,準備大干一場(chǎng)時(shí),外部環(huán)境已經(jīng)發(fā)生了巨大的變化。


      籌備一年,晶云星空正式投入運營(yíng)時(shí)已經(jīng)是2022年5月,這時(shí),中國創(chuàng )新藥行業(yè)已經(jīng)急轉直下:2022年以來(lái),資本寒冬籠罩著(zhù)創(chuàng )新藥整個(gè)行業(yè)生態(tài)鏈,為創(chuàng )新藥“代工”的CDMO企業(yè)也難獨善其身。


      向外,晶云星空沒(méi)有趕上時(shí)代的大潮,反而要面臨行業(yè)的下行周期,以及愈演愈烈的價(jià)格戰;向內,他們也要不斷追問(wèn)自身的核心競爭力在哪?作為行業(yè)里的一股清流,持續生長(cháng)的韌性和力量何在?


      創(chuàng )業(yè)者當然不會(huì )期待寒冬,但當內外的考驗到來(lái),一個(gè)企業(yè)的底色才會(huì )真正凸顯出來(lái)。


      晶云星空的故事從2021年DIA的會(huì )議開(kāi)始,2年半以后,已經(jīng)成長(cháng)為一個(gè)77人團隊、服務(wù)超過(guò)40個(gè)項目的口服制劑CDMO公司。


      中國從不缺少風(fēng)口上的創(chuàng )業(yè)故事,但晶云星空的故事,不是一個(gè)趕上時(shí)代大潮的創(chuàng )業(yè)故事,這是一個(gè)新來(lái)者在巨變的產(chǎn)業(yè)環(huán)境里,依靠核心競爭力在市場(chǎng)站穩腳跟的故事;當然,這也是科學(xué)家、創(chuàng )業(yè)和夢(mèng)想的故事——一代中國制劑人,他們夢(mèng)想著(zhù),將在跨國藥企多年積累的知識、經(jīng)驗帶回國內,傳幫帶一批年輕的新藥制劑研發(fā)人才,服務(wù)一代代的創(chuàng )新藥企。


      CDMO創(chuàng )業(yè)團隊里的

      一股“清流”


      晶云星空的母公司晶云藥物成立于2010年。2020年前后,“因晶型而生,因晶型而有名”的晶云藥物開(kāi)始考慮進(jìn)一步拓展業(yè)務(wù),成立一家制劑CDMO被提上了日程。


      陳敏華很清楚,要創(chuàng )業(yè)成立一家全球一流的制劑CDMO,必須是一家技術(shù)驅動(dòng)的企業(yè)。陳敏華找到了在制劑領(lǐng)域有豐富經(jīng)驗的多年老友馬德成。


      對晶云星空CEO馬德成來(lái)說(shuō),創(chuàng )業(yè),是一個(gè)遲到的夢(mèng)想成真的機會(huì )。


      其實(shí)早在2010年前后,馬德成就曾和美國默克的幾位制劑同事回國考察,希望創(chuàng )業(yè)成立一家CDMO公司,他們甚至寫(xiě)好了BP,聯(lián)系了投資人。但10多年前,中國創(chuàng )新藥行業(yè)尚處在萌芽之中,創(chuàng )業(yè)想要拿到投資難上加難。


      這一次,雖然有了晶云藥物作為后盾,但是陳敏華和馬德成都深知,要進(jìn)入一個(gè)新的細分領(lǐng)域,創(chuàng )辦一個(gè)在技術(shù)和體系上都脫穎而出的制劑CDMO,第一要務(wù),是組建一個(gè)國內其他制劑CDMO難以招攬來(lái)的核心技術(shù)創(chuàng )始人團隊。


      首先,在制劑行業(yè),經(jīng)驗很重要。一個(gè)簡(jiǎn)單的例子就能說(shuō)明經(jīng)驗的重要性:處方前、臨床I-III期,再到放大和商業(yè)化,新藥分子在不同的生命周期里,制劑的關(guān)注點(diǎn)并不都一樣。只有經(jīng)歷了新藥從處方前到商業(yè)化的跨度,才知道在不同的階段的關(guān)注點(diǎn)是什么。而一個(gè)新藥分子,從處方前到商業(yè)化,常常是以5-10年時(shí)間來(lái)計。


      制劑人必須經(jīng)過(guò)一個(gè)個(gè)項目,經(jīng)過(guò)年復一年的積累,才能磨練出“火眼金睛”——在制劑研發(fā)的不同階段確定正確的策略,識別潛在的風(fēng)險和研究關(guān)鍵的變量。所以,晶云星空的創(chuàng )始團隊,必須是在創(chuàng )新藥企有過(guò)數十年豐富實(shí)戰經(jīng)驗的“老法師”。


      其次,制劑科學(xué)有很強的跨學(xué)科屬性,涉及到材料科學(xué)、臨床藥學(xué)等多個(gè)方面,日常工作中也要和非臨床、臨床、監管部門(mén)等多個(gè)部門(mén)溝通接洽,創(chuàng )始團隊不僅每個(gè)人經(jīng)驗要豐富,而且技能應當互補。


      最重要的,創(chuàng )業(yè)維艱,創(chuàng )始團隊一定要志同道合、互相信任。


      最終,CEO馬德成、CSO李峰、CTO陳曉霞組成的核心技術(shù)創(chuàng )始人團隊,完美滿(mǎn)足了以上要求。


      馬德成、李峰、陳曉霞三人相識多年,都是美國默克系出來(lái)的制劑專(zhuān)家,分別在跨國藥企擁有22年、21年和18年的制劑研發(fā)經(jīng)驗,加起來(lái)超過(guò)60年的知識和經(jīng)驗的儲備,可以更好應對項目中出現的各種難題。


      此外,馬德成和李峰在美國默克還是多年的老搭檔。2008到2011年,兩人同在美國默克制劑研發(fā)部工作,還不止一次在一個(gè)項目組當過(guò)密切合作的同事。


      制劑和分析化學(xué)就像是雙胞胎:馬德成在分析化學(xué)上經(jīng)驗更豐富;李峰則更擅長(cháng)制劑研究,是沖壓模擬、干法制粒、壓片和兒童微片劑型的專(zhuān)家。私下里,兩人也是很好的朋友。而且,李峰也夢(mèng)想在中國成立一家CDMO公司,2010年前后,他曾和馬德成一起回國試圖創(chuàng )業(yè)。


      10多年后再聚首,兩人又繼續了當年未竟的事業(yè)。


      馬德成和陳曉霞則是清華大學(xué)化工系的同學(xué)。陳曉霞在美國默克主要負責后期項目,例如放大、技術(shù)轉移、驗證批、注冊批,還有監管機構備案,以及支持商業(yè)化生產(chǎn)。同時(shí),陳曉霞在創(chuàng )新藥企和其它跨國藥企如艾伯維、羅氏都工作過(guò),經(jīng)歷了不同類(lèi)型公司的文化,也理解他們的不同視角和訴求。


      時(shí)至今日,三人仍忍不住向動(dòng)脈新醫藥感慨,把他們聚在一起是一件多么難得的事。


      至于晶云星空為什么能成為CDMO創(chuàng )業(yè)團隊里的一股“清流”?馬德成認為,和三位技術(shù)創(chuàng )始人的經(jīng)歷和思維方式有很大關(guān)系?!?strong style="margin:0px;padding:0px;outline:0px;max-width:100%;box-sizing:border-box !important;overflow-wrap:break-word !important;">一般的CDMO公司都是乙方思維,但我們都是甲方出身的,我們自己曾經(jīng)就是做創(chuàng )新藥的,深知每個(gè)創(chuàng )新藥分子的珍貴,我們拿到客戶(hù)的分子都是當作自己的分子來(lái)做,我們就相當于是客戶(hù)的制劑開(kāi)發(fā)部門(mén)?!?/span>


      在行業(yè)寒冬和價(jià)格戰中,

      韌性生長(cháng)


      在創(chuàng )業(yè)的過(guò)程中,有夢(mèng)想,也有現實(shí)的問(wèn)題。在晶云體系中成長(cháng)起來(lái),在晶云星空成立之初就擔任籌備總負責人、現任晶云星空COO盧波形容自己“負責搭建能夠承載創(chuàng )業(yè)夢(mèng)想的廠(chǎng)房和團隊?!?/span>


      晶云星空一成立就站在了晶云藥物的肩膀之上。借助晶云藥物成熟的體系、價(jià)值觀(guān)和文化,晶云星空很快形成了雛形,并在雛形之上快速發(fā)展起來(lái)。盧波負責晶云星空的招聘,她認為,“在細分領(lǐng)域做深,做到行業(yè)第一”,晶云星空的愿景、價(jià)值觀(guān)、文化和晶云藥物一脈相承,所以招聘的標準和框架一開(kāi)始就非常明確,“2022年,可以說(shuō)一半以上時(shí)間都在招人,晶云藥物的企業(yè)文化融入到整個(gè)招聘的流程中,晶云藥物在行業(yè)里的名聲也讓我們更容易得到候選人才的信任?!弊罱K,晶云星空快速并高質(zhì)量的組建了近80人的團隊。


      做一家CDMO公司是一項高投入的創(chuàng )業(yè)項目,需要對市場(chǎng)形勢有判斷,更需要有清晰的市場(chǎng)定位。圍繞晶云星空的市場(chǎng)定位,創(chuàng )始團隊展開(kāi)了討論,很快就達成了共識:中國不缺CDMO,但是缺少專(zhuān)、精、高質(zhì)量的制劑CDMO。


      在中國,可以說(shuō)幾乎沒(méi)有一家專(zhuān)注于為全球創(chuàng )新藥企業(yè)提供制劑CDMO服務(wù),同時(shí)在技術(shù)和體系上特別突出的公司。無(wú)論是Biotech還是Big Pharma,幾乎都有一樣的感觸:CDMO很多,但藥企如果想找到一家讓人完全信得過(guò)的CDMO,能夠出具一個(gè)針對藥物分子特性設計的扎實(shí)合理的方案,而不是一個(gè)雖然價(jià)格低廉但是普適性的方案,這仍然很難。


      創(chuàng )始團隊對晶云星空在市場(chǎng)上的立足之本有著(zhù)清晰的認識,“質(zhì)量高的制劑CDMO,實(shí)際上非常少,即使在美國也是非常少的?!标悤韵颊f(shuō),晶云星空能做到為分子量身定制制劑,有了這個(gè)核心的競爭力,才能在市場(chǎng)上找到立足之地。


      但是,晶云星空投入運營(yíng)后,就遇到了極為震蕩的行業(yè)下行周期。在這樣的下行周期中,晶云星空的業(yè)務(wù)依然走上了正軌。馬德成介紹,2023年第三季度以來(lái),簽單量和營(yíng)收都直線(xiàn)上升。但因受到價(jià)格戰的影響,利潤率降低。


      目前,晶云星空計劃中國市場(chǎng)、美國市場(chǎng)兩條腿走路:在國內要拿單子,開(kāi)拓新客戶(hù),建立客戶(hù)口碑;同時(shí)也要加大力度拓展美國市場(chǎng),目前,美國市場(chǎng)已經(jīng)占到了晶云星空業(yè)務(wù)總量的一半以上。


      在開(kāi)拓市場(chǎng)的過(guò)程中,晶云藥物作為一個(gè)強大后盾的作用就體現了出來(lái),特別是晶云藥物在美國和中國打下的客戶(hù)資源和信任基礎,給了晶云星空極大的推動(dòng)力。


      “美國市場(chǎng)給了我們很大的幫助,和中國市場(chǎng)相比,雖然數量不多,但它的體量很大,利潤率更高?!瘪R德成說(shuō)。而且,美國市場(chǎng)的客戶(hù)往往將項目的交付質(zhì)量排在第一位,速度次之,價(jià)格是排在第三的考慮因素;但是在國內,目前,拼價(jià)格、低價(jià)中標仍然是普遍現象。


      在國內,晶云星空目前的策略是保持一個(gè)合理且有競爭力的價(jià)格,匹配市場(chǎng),陪伴中國的創(chuàng )新藥企業(yè)共同成長(cháng);另外和客戶(hù)建立溝通,讓客戶(hù)認識到晶云星空獨特的價(jià)值,認可晶云星空的品牌。


      晶云星空從管理層到技術(shù)人員都是務(wù)實(shí)型的科學(xué)家,在BD的過(guò)程中要面臨一個(gè)大問(wèn)題:如何對外講清楚晶云星空的核心價(jià)值?晶云星空提供的服務(wù)有什么不同?為分子量身定制的制劑有什么不同?


      “我們給每一個(gè)客戶(hù)設計處方:第一,要保證I期臨床能夠成功;第二,要保證處方(composition)在后續臨床I-III期及商業(yè)化階段無(wú)需改動(dòng),或者只做微小的調節?!崩罘褰榻B,早期項目,三位常常會(huì )事先碰個(gè)頭,各自從不同的視角談一談主要的關(guān)注點(diǎn)應該是什么。結合三人的知識和經(jīng)驗,目前晶云星空從未在項目中錯過(guò)任何潛在風(fēng)險。


      這讓晶云星空有底氣提出“First-Time-Right”(即:“首次正確”)的開(kāi)發(fā)理念。這種專(zhuān)業(yè)、負責任,站在客戶(hù)角度思考問(wèn)題的服務(wù),也讓晶云星空的大部分客戶(hù)都成了回頭客。


      晶云星空的“甲方思維方式”也體現了項目服務(wù)的方方面面。比如,在拿錢(qián)辦事的乙方文化之下,往往模型處方(prototype formulation)設計的越多越好。但很多時(shí)候,處方并不是越多就越好,處方前研究做得到位,不用設計很多制劑處方,也能有好的結果。晶云星空就倡議API能省則省,“經(jīng)過(guò)嚴謹科學(xué)的數據分析,我們提出的模型處方基本保持在個(gè)位數?!?/span>


      以晶云星空的第一個(gè)項目為例,客戶(hù)是一家廣州的biotech,也是晶云藥物的老客戶(hù)?!拔覀儺敃r(shí)只做了三個(gè)模型處方,就從這三個(gè)里面選兩個(gè),做了PK研究。然后選出一個(gè),就直接上CTM(臨床試驗用藥)生產(chǎn)?!标悤韵颊f(shuō)。


      改變行業(yè),夢(mèng)想延續


      晶云星空代表著(zhù)一代中國制劑人的夢(mèng)想,也承載著(zhù)晶云藥物從晶型到制劑,改變行業(yè)的夢(mèng)想。


      李峰在參與創(chuàng )立晶云星空之前,已經(jīng)從美國默克提早退休,且已在波士頓地區的一所學(xué)院注冊,準備攻讀一個(gè)文史哲類(lèi)的碩士學(xué)位;馬德成也已經(jīng)規劃了自己未來(lái)光榮退休的生活,但他們都為了自己的制劑CDMO的夢(mèng)想,一定程度上改變了原來(lái)的人生規劃。


      在制劑研發(fā)行業(yè)20多年,李峰尤其覺(jué)得,自己有義務(wù)將“制劑的重要性”這個(gè)重要的行業(yè)信息傳遞出去。


      2023年7月,在晶云星空成立2周年舉辦的開(kāi)放日活動(dòng)上,李峰受邀做主題演講,在會(huì )上展示了一組數據。


      2019年的一個(gè)問(wèn)卷調查顯示,被調查的從業(yè)人中有高達60%因為制劑問(wèn)題而遭受項目失敗或延遲,其中38%延遲長(cháng)達12個(gè)月,52%延遲超過(guò)12 個(gè)月,10%因此項目終止。[1]


      這項研究總結了三個(gè)主要原因:第一,不夠重視早期制劑開(kāi)發(fā)導致投入不足,只有 21%的公司年度單個(gè)項目投入超過(guò)50萬(wàn)美元;第二,缺乏產(chǎn)品藍圖,目標不清;第三,套用“普適性”的現成制劑。文章總結,“在新藥開(kāi)發(fā)過(guò)程,制劑是一個(gè)價(jià)值驅動(dòng)的關(guān)鍵因素,但是行業(yè)目前仍然低估了在早期研發(fā)中制劑的重要性?!?/span>


      “雖然這些數字與我個(gè)人和其他制劑同行的觀(guān)察大體一致,但是讀起來(lái)仍舊觸目驚心。也就是說(shuō)至少有一半的項目會(huì )出問(wèn)題。想象一下,如果手頭有兩個(gè)項目,其中一個(gè)就可能出問(wèn)題?!崩罘甯锌?,“一個(gè)藥物分子的核心價(jià)值在于它的分子結構,當做成某一種固體形態(tài)的原料藥,API就成了這個(gè)價(jià)值的載體,而制劑則承載呵護著(zhù)API并將藥物分子準確可靠的遞送于病人。所以,制劑研發(fā)如同一座橋梁,讓藥物分子能夠從實(shí)驗室走向臨床走到市場(chǎng),最終在病人的身上體現出它的價(jià)值。我清楚地看到,大多數制劑問(wèn)題都來(lái)源于制劑策略的偏差以及對潛在風(fēng)險的認識和應對不足。一定要保證你的臨床I期制劑能夠成功,來(lái)支持你的臨床成功?!?/span>


      制劑的成敗對Biotech的影響遠遠大過(guò)Big Pharma,因為Biotech并不具備Big Pharma的資源和試錯機會(huì )。很多來(lái)找晶云星空的Biotech因為之前的制劑出了問(wèn)題或遇到了難題,有些在考慮終止項目,有些正在經(jīng)歷 9-12個(gè)月的延遲,有的嚴重到導致臨床I期完全失敗。重新研發(fā)制劑并且做臨床試驗至少得投入幾百上千萬(wàn),更要緊的是,新藥研發(fā)競爭激烈,項目進(jìn)度受到影響,就可能錯過(guò)一些重要的融資和商業(yè)機會(huì )。


      對陳曉霞來(lái)說(shuō),晶云星空是科學(xué)家創(chuàng )辦的熱愛(ài)科學(xué)、科學(xué)驅動(dòng)決策的公司,大家都追求在技術(shù)上做到極致,她看重這種團隊價(jià)值觀(guān)的契合。另外,陳曉霞追求挑戰,早些年,為了更深入制劑研發(fā)工作,工作后她專(zhuān)門(mén)回學(xué)校再讀了一個(gè)定量藥理學(xué)的碩士,成為博士和雙碩士的頂尖人才。


      在波士頓,陳曉霞也見(jiàn)識到了新的技術(shù)進(jìn)展是如此之快,制藥行業(yè)總體而言已經(jīng)走到了一個(gè)岔路口,大分子、小分子,如何把小分子和大分子關(guān)聯(lián)起來(lái),慢慢也能看到一些趨勢。哪個(gè)才是正確的方向?怎么能抓到這個(gè)商機?在晶云星空,她可以緊跟前沿,追求更多有挑戰性的案例。


      但是科學(xué)之外,制劑CDMO也是一門(mén)生意,需要商務(wù)開(kāi)拓,需要服務(wù)更多的客戶(hù)。


      對CEO馬德成來(lái)說(shuō),作為CDMO行業(yè)的后來(lái)者,晶云星空正是建立在以下三個(gè)共識之上:第一,制劑很重要;第二,做好制劑并不容易,需要經(jīng)驗和水平;第三,需要一個(gè)很好的CDMO公司來(lái)做好管理。如果與客戶(hù)溝通到位,晶云星空提供的的價(jià)格也合理,那么自然就有了市場(chǎng)立足之處。


      目前,馬德成一半的時(shí)間要花在與客戶(hù)項目相關(guān)的工作上。在項目管理上,晶云星空有著(zhù)明確的目標,那就是高質(zhì)量交付每一個(gè)項目,滿(mǎn)足并超出客戶(hù)的期待。


      目前,晶云星空可以支持固體制劑從小試、中試到早期商業(yè)化,晶云藥物的全球總部大樓及制劑商業(yè)化生產(chǎn)大樓也已建成,晶云星空將按照客戶(hù)項目進(jìn)度及時(shí)推進(jìn)具備完全商業(yè)化能力的二期GMP制劑車(chē)間的建設。這樣一來(lái),客戶(hù)一旦選擇晶云星空,就可以一直安心的留在這里。


      此外,晶云星空已進(jìn)入新的技術(shù)領(lǐng)域,過(guò)去一年,晶云星空投入了相當的資源在PROTAC和多肽分子的口服遞送技術(shù)研發(fā)上,在動(dòng)物試驗中取得了令人驚喜的生物利用度。有望在不久的將來(lái)借著(zhù)目前在研項目的臨床試驗獲得人體的PK數據。


      對于晶云藥物聯(lián)合創(chuàng )始人和掌舵人陳敏華來(lái)說(shuō),中國創(chuàng )新藥行業(yè)正在經(jīng)歷較大的周期調整,還要不要All-in晶云星空?這是個(gè)重大的戰略抉擇。陳敏華的答案一直很明確,無(wú)論路途有多么艱難,把晶云星空打造成中國最優(yōu)秀的制劑CDMO的決心和愿景不會(huì )改變。


      對于陳敏華來(lái)說(shuō),晶云藥物從2010年創(chuàng )立,就夢(mèng)想“做行業(yè)的引領(lǐng)者,成為改變世界的一分子”,這個(gè)夢(mèng)想和三個(gè)中國制劑人改變制劑CDMO行業(yè)的夢(mèng)想正相契合。


      夢(mèng)想在延續。晶云星空,在2021年的“寒冬”中起步,但沒(méi)有什么可以阻止它韌性生長(cháng)。


      參考文章:

      【1】 Formulation Fail Delays arising from formulation issues are commonplace in the industry. It’s time to start thinking about the problem earlier.  

      https://themedicinemaker.com/manufacture/formulation-fail

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